驚了,基因表達、晝夜節律竟然對新冠病毒的反應存在性別差異!

 

在前面的《疾病中的性別歧視,看完扎心了》一文中,我們給大家介紹了一些疾病存在明顯的性別差異,這種性別差異對疾病診斷及管理都非常重要,甚至會影響預后。因此我們在統計學分析時,也常常需要對性別這樣的因素進行校正。今天,我們再來說說現在大家都很關心的新型冠狀病毒肺炎方面的性別差異,還有大家恐怕不會想到的,在基因表達、晝夜節律方面男女也存在差異哦。

 

新冠肺炎

圖片來源:360圖片

 

一、新冠病毒對人的感染,存在性別差異嗎?

 

在疫情中,一個引人關注的話題是:基于男女的性別不同,以及由此而來的人體構造和生物層面的巨大差異,是否會對新冠肺炎的感染情況造成差異性的影響?,F在,關于這個問題,有了更清晰、更具說服力的的答案??纯匆豁椺槍?77932 例患者的薈萃分析:

 

3 月 30 日,在論文預印本網站 ArXiv 上,出現了一篇標題為 Sex Differences in Severity and Mortality Among Patients With COVID-19: Evidence from PoOLEDLiterature Analysis and Insights from Integrated Bioinformatic Analysism 的研究論文。這篇論文是由來自上海長海醫院的任善成教授團隊發表的,文章(共同)作者為魏希夷、肖雨田、王建、陳銳、張威等。該論文試圖通過匯集的文獻分析的證據,以及來自綜合性生物信息分析的洞察,來探尋 COVID-19患者嚴重程度和死亡率的性別差異??梢哉f,這是按照薈萃分析(Meta-Analysis,一種將多項研究結果進行定量合成分析的統計學方法)和系統回顧的要求,完成的首個針對新冠肺炎發病率/重癥率/死亡率與男女性別相關性的大數據分析研究。

 

根據 BioArtReports 對論文的報道,該研究搜索到了包括預印版文章在內的共 1561 篇文獻(截止日期為 2020 年 3 月 19 日),經過多人獨立篩選后,最終有 39 項研究共 77932 例患者納入薈萃分析,其中男性為 41510 例,占比 53.3%,所有病例均來自于中國和日本、韓國、新加坡、意大利、英國等六個國家。結果顯示,在所有病例的 39 項總體研究中,新冠病毒的男性發病率要顯著高于女性,其中來自中國人群的 34 項研究更是支持這一結論。同時,共有 21 項和 8 項研究分別報告了重癥病例(包括 ICU 患者,ARDS 患者,重癥患者)數量和死亡病例數量,薈萃分析結果顯示:男性人群的重癥率和病死率同樣顯著高于女性。進一步的亞組分析還發現,在平均年齡小于 50 歲的患病人群中,不同性別患者的重癥比例差異并不明顯;而在平均年齡大于 50 歲的患病人群中,男性患者的重癥率要顯著高于女性患者。由上述亞組分析可見,隨著患者年齡越大,男性的重癥比例要越高于女性,從而提示醫護人員在救治新冠肺炎患者的過程中應當更多的關注中老年男性人群??傮w來看,文章認為,新型冠狀病毒肺炎在男性群體中的發病率、重癥率、和死亡率均要高于女性群體。

 

那么,新冠肺炎為什么會出現 “男女有別” 的情況呢?其實我們前面的《疾病中的性別歧視,看完扎心了》一文已經給出了一點線索:物種的生存意味著男性更容易被病毒入侵感染,但女性機體反應性較強的免疫系統卻會讓其對自身免疫疾病和過敏癥變得敏感。相比女性而言,男性死于感染性疾病的數量明顯高于前者。

 

再來看看最新的研究:

 

研究人員發現,新型冠狀病毒感染人體細胞的關鍵,在于冠狀病毒的 S 蛋白(Spike Glycoprotein,刺突糖蛋白)與人體中的 ACE2 蛋白(Angiotensin-converting enzyme 2,中文全稱為血管緊張素轉化酶 2)的結合——準確地說,是病毒的 S 蛋白“劫持” 了原本是控制血壓的 ACE2,通過與它的結合入侵人體并誘發感染。

 

病毒的 S 蛋白

 

然而,根據 Cell 雜志在 3 月發布的研究成果,新冠病毒(SARS-CoV-2)在激活其 S 蛋白的過程中,需要利用人體細胞中的一種蛋白酶——也就是絲氨酸蛋白酶 TMPRSS2。此處的重點在于:TMPRSS2 作為促進男性前列腺癌發生的關鍵分子,受到人體內雄激素的正向調控——由此,任善成教授團隊認為,造成新冠肺炎 “男女有別” 的重要因素,是男性體內較高的雄激素水平及其對病毒入侵關鍵分子的調控。研究者通過對肺部單細胞測序數據以及其它重要數據庫的分析發現了幾個與 SARS-CoV-2 病毒感染相關的肺部 ACE2 關鍵特征。

 

1、單細胞 RNA-seq 分析顯示,能夠表達 ACE2 的 II 型肺泡細胞(AT2)在男性肺部中的數量要顯著高于女性,也就是說病毒可以攻擊的宿主細胞數量在男性中要比女性多;同時,前列腺和睪丸的單細胞 RNA-seq 數據發現 ACE2 在這兩個男性特有器官中普遍表達,提示前列腺和睪丸可能是 SARS-Cov-2 感染男性人群的潛在目標。

 

2、雄激素受體可以直接正向調控ACE2的表達。分析發現,雄激素受體(AR)與 ACE2 呈共表達模式;進一步分析發現,雄激素受體與 ACE2 和 TMPRSS2 的表達呈正相關這一現象,普遍存在于人體的多個組織器官中,而雄激素被剝奪之后,ACE2 和 TMPRSS2 的表達也隨之下調;另外,進一步提示雄激素受體可能與 ACE2 上游的增強子區域結合而促進 ACE2 的表達。

 

3、分析發現,不少促炎細胞因子和趨化因子在男性人群中呈現優勢表達,特別是“細胞因子風暴”的核心因子 IL‐6 的受體 IL6ST 在男性肺部多個細胞中高表達,提示男性更易發生“細胞因子風暴”而導致新冠肺炎病情惡化。而一些針對病毒感染發揮保護作用的 CCL2,CCL3,CCL4 等細胞因子則在女性人群中呈高表達。

 

4、男性肺部微環境中 T 細胞(可發揮細胞免疫及免疫調節等功能)相較于女性對病毒殺傷能力更弱。這種基于性別的天然免疫反應差異導致了男性肺部細胞抵抗病毒攻擊的能力弱于女性。

 

以上四點結合起來,就客觀上解釋了男性新冠肺炎的發病率和死亡率均要高于女性的生物學原因。BioArtReports 表示,這項研究首次通過大樣本薈萃分析清晰證實了男性在新冠肺炎的發病率、重癥率、以及死亡率上均要高于女性。同時,它還揭露了背后的生物學原因,證明了新冠病毒入侵的關鍵分子 ACE2 因受到雄激素受體的正向調控,在男性肺細胞的表達和分布要高于女性;以及男性肺細胞受到病毒攻擊時自身免疫反應相較于女性更弱等特征。

 

這些都指向了一個簡單的結論:在新冠病毒面前,男性比女性更加脆弱。也就是說,男性不僅更容易感染新冠病毒,而且似乎癥狀更嚴重。

 

二.為啥男性更多“夜貓子”?原來生物鐘性別差異

 

晝夜節律,即我們常說的生物鐘,已得到科學家的廣泛研究。晝夜節律賦予了人類行為和生理學的時間模式,使身體內在與外在環境的預期變化保持一致。被擾亂的晝夜節律會對健康產生影響。然而,在大量的研究中很少有關注晝夜節律在性別間的差異。

北京時間9月5日,發表在《Science》上的一篇綜述文章中,來自美國賓夕法尼亞大學的兩名研究人員在分析了大量晝夜節律的研究后發現了一個模式:晝夜節律存在性別差異。DOI:10.1126/science.abd4964

 

先前的研究發現,相比于其他動物,人類的身體節律不止一種。除了調節睡眠和清醒的晝夜節律外,人類還有控制呼吸、皮膚和心率的節律等。晝夜節律是最為人所熟知的,因為它對我們的日常生活有著顯著影響。它控制著我們什么時候睡覺,什么時候醒來;而且,它還參與新陳代謝。在這項新研究中,賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院轉化醫學與治療學研究所的Garret FitzGerald與SeánT. Anderson希望通過分析那些直接研究晝夜節律對人類影響的論文來更多地了解晝夜節律。

 

這項涉及對超過53000參與者的記時型或晝夜偏好的研究強調了年齡和性別對晝夜節律的影響。他們發現年齡和性別確實存在晝夜節律差異。兒童通常是早起的,不分性別,但青春期后性別間的差異開始產生。
具體而言,研究人員發現:女性一般都是早起的人,而男性則更傾向于晚睡;女性更能適應晝夜節律中斷所帶來的影響;女性在白天比男性更活躍,這種模式在兒童中也很常見;在晚上,女性不如男性精力充沛。

 

他們還發現,與男性相比,女性花費在睡覺上的時間更多,而在睡眠過程中,女性的慢波深度睡眠時間也比男性多,而且也更能適應外界干擾。男性呢,則午睡的可能性更大。

研究人員并沒有找到導致兩性晝夜節律差異的原因,但懷疑這與傳統上女性扮演母親的角色有關,對她們來說,有一個與后代一致的晝夜節律似乎是自然而然的事情。

 

三、基因表達,男女有別

 

我們知道,基因與疾病和健康息息相關,全基因組關聯研究已經發現了無數與疾病有關的突變位點。為了弄清楚基因表達奧秘,2010年,一項名為基因型組織表達(GTEx)的項目啟動了。該項目收集了來自近1000個個體的54個組織的未患病樣品,試圖通過分子測定闡明基因組表達調控和遺傳變異之間的秘密。就在最近,GTEx計劃公布了第三階段、也是最后一階段的分析成果,數據以系列論文的形式發表,獲得了《科學》雜志的封面報道。

 

下面我們來看與性別相關的發現:

 

在44個男女均有的組織中,幾乎都有基因在兩性之間,存在表達水平的不同。研究者鑒定出了369種男女有別的調控基因,它們的分布與組織特異性存在關聯,大部分發現于乳房,肌肉、皮膚、脂肪組織中也比較常見。特別值得注意的是,有些差異信號似乎只在單個性別中存在。比如說在骨骼肌中鑒定到的rs2273535突變與癌基因AURKA調控有關,但是這種關聯僅存在于男性當中。對來自不同種族供體樣本的分析也顯示,基因變體對不同族群的表達調控影響是不同的。

 

其次,研究者對比了不同組織之間的差異,發現表達調控效應并不一致,大腦、睪丸、淋巴母細胞系、血液以及肝臟尤為特殊,其他大多數組織器官則比較相似。這意味著,在對遺傳調控的研究上,血液并不能很好地代表其他組織,皮膚反而可能是更好的選擇。研究者也分析了不同細胞類型中的差異,表明組織間共享的細胞類型可能是組織間相同遺傳調控作用的基礎。

 

最后,研究者還對單一變異表現出的多種調節效應進行了分析,提出遺傳效應的復雜多效性機制,單個突變可以表現出對多個組織的調節作用,并轉化為不同的生理特征。

 

咋樣,很神奇吧?我們以后繼續帶領大家領略生命科學的各種奇妙之處!

 

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